Karaman Bey’in ölümü üzerine Beylik makamına oturan Mehmet Bey (Karamanoğlu Mehmet Bey) İçil’i (Mersin) alarak beyliğin hâkimiyet alanını genişlettikten sonra Sultan III.Gıyaseddin ve üst düzey devlet yöneticilerinin başkentte olmadığı bir dönemde Konya üzerine yürümüş, şehrin direnişini kırmak amacıyla beraberinde getirdiği Sultan II.İzzeddin Keykavus’un oğlu Alâeddin Siyavuş’u (Cimri lakabı ile bilinir) Sultan ilan etmiştir. Selçuklu sultanları o dönem ancak Moğolların desteği ile saltanatlarını sürdürebildikleri için bu siyasi manevra (1277) Konya’da halk tarafından kabul gördüğünden fazlaca bir direniş ile karşılaşılmamıştır. Konya halkının tepkisini çekmemek için akıllı bir taktikle Siyavuş’u sultan, kendisini de vezir tayin eden Mehmet Bey, “Şimden gerü hiç kimesne divanda, dergâhda, bergâhda ve dahı her yerde Türk dilinden özge söz söylemeye” şeklindeki meşhur fermanını Selçuklu payitahtını aldıktan sonra Konya’da ilan etmiştir. 13 Mayıs 1277 tarihinde Konya’da vuku bulan bu hadisenin önemi büyüktür. Anadolu Selçuklularında halk Türkçe konuştuğu hâlde Saray dili Farsça idi. Dönemin koşulları dikkate alındığında (Moğol istilası-Fars kültürü hegemonyası) Karamanoğlu Mehmet Bey’in bu fermanla, Anadolu’da yaşayan Türk halkına önemli bir mesaj vermek istediği ortaya çıkmaktadır. Mehmet Bey’in bu kararı Türk dili ve Türk kültürü üzerinde asırları aşan derin izler bırakmıştır. Türkler, Anadolu’da Türkçenin sadece konuşma dili olarak kalmayıp bir kültür ve medeniyet dili olmasının temellerini de yine bu dönemde atmışlardır.[64]
Konya’yı aldıktan sonra kuzeybatıya doğru hareket edip Akşehir ve civarlarını muhasara eden Mehmet Bey, Sultan III.Gıyaseddin Keyhüsrev’in Moğol takviyeli bir ordu ile kendisine doğru geldiğini duyunca, Konya’ya yönelmiş, ancak Konya halkı surların kapılarını kapatarak Mehmet Bey’in şehre girişine izin vermemiştir. Bunun üzerine Mehmet Bey, güneye (İç İl’e) çekilmek zorunda kalmıştır. Moğol-Selçuklu öncü birlikleri takip ettikleri Mehmet Bey’i yanındakilerle birlikte İç İl’de (Mut-Silifke) pusuyu düşürerek öldürmüşlerdir (1277).
Bu hadise Karamanoğullarının tökezlemesine sebep olurken, Selçukluların bölge üzerindeki etkinliğini pekiştirmiştir. Mehmet Bey’den sonra Karamanoğlu Beylik makamına önce kardeşi Güneri Bey, sonra diğer kardeşi Mecdüddin Mahmut Bey geçmiştir. Anadolu Selçuklularının son sultanı II.Gıyaseddin Mesud’un 1308’de vefatı ve Türkiye (Anadolu) Selçuklu Devleti’nin sona ermesinin ardından Konya çevredeki tüm güçlerin hedefi hâline gelmiştir. Karamanoğulları konjonktürden yararlanarak Konya’yı yeniden ele geçirmek ve Selçuklu mirasına sahip çıkmak istemişlerdir. Mecdüddin Mahmut Bey ve Yahşi Bey’in kendi dönemlerinde (XIV.yüzyıl başları) Konya’yı ele geçirdikleri ancak şehirde tutunamadıkları bilinmektedir. Bu tarihlerde Konya şehir merkezinin güneyindeki yerleşim birimlerinin çoğu Karamanlıların eline geçmiştir. (Ereğli, Larende-Karaman, Bozkır, Hadim, Taşkent vb)
Konya, Selçukluların son yarım asrında Moğol destekli sultanlar, sonrasında ise Moğol destekli yöneticiler tarafından yönetilmiştir. Karamanoğulları ile Moğol güdümündeki Sultan ve yöneticiler arasında şehre sahip olma amacıyla çok sayıda savaş ve çatışma yaşanmış, şehir defalarca tahrip edilmiş, yağmalanmıştır.
XIV. asrın başlarında Anadolu Selçuklularının yıkılması, Moğolların eski gücünü kaybetmesi Karamanoğullarını yeniden harekete geçirmiştirYahşi Bey’in oğlu Bedruddin İbrahim Bey 1328-29’da Konya ve Gevale Kalesini alarak Konya’yı yeniden Karamanoğullarına bağlamıştır. Ancak Bedruddin İbrahim Bey Konya’da oturmamış, ülkeyi Karaman’da kendi yaptırdığı sarayında yönetmiştir. Konya’ya oğlu Ahmet’i göndermiştir. İbni Batuta’nın 1332’de Karaman’a geldiğinde İbrahim Bey ile görüştüğünü zikretmesi bu bilgiyi doğrulamaktadır. Karamanoğulları’nın bu tarihten sonraki (1328-29) Konya hâkimiyeti daha kalıcı olmuştur.
1361’de beylik tahtına oturan Alâeddin Bey zamanında Karamanoğulları en parlak dönemlerinden birini yaşamıştır. Osmanlı sultanlarından I.Murat’ın kızı Nefise Sultan (Melek Hatun) ile evlenen Alâeddin Bey, Niğde, Akşehir, Ilgın, Beyşehir ve Seydişehir’i alarak Beyliğin sınırlarını genişletmiştir. Osmanlılarla ilk husumet I.Murat’ın (Hüdevandigâr) Hamidoğulları’ndan Beyşehir, Seydişehir, Akşehir, Yalvaç, Karaağaç ve Isparta’yı alması (1380-1381) ile başlamıştır.[65] Bazı kaynaklarda I.Murat’ın bu bölgeyi 80 bin altın karşılığında satın aldığı geçmektedir. Osmanlı ile Hamidoğulları arasındaki bu stratejik alışveriş aynı zamanda siyasi bir ittifak olarak da görülmektedir. Bu durum, Selçuklu topraklarını miras kabul eden Karamanoğullarını rahatsız etmiş, bir kuşatma harekâtı olarak değerlendirilmiştir. Gerek Alâeddin Bey gerekse sonrasındakiler, Osmanlılar ne zaman Avrupa’ya sefere çıksa yahut ne zaman sıkıntılı bir süreçten geçse fırsattan istifade ederek saldırıya geçmişlerdir. Ancak bu saldırılar kendilerine fayda sağlamamıştır. Osmanlılar Avrupa dönüşü Karamanlıların üzerine yürümüşler, fırsatı kollayarak ele geçirdikleri toprakları yeniden almışlardır. Karamanoğlları bu geri dönüşlerde çoğu zaman ‘aman’ dileyerek varlıklarını sürdürebilmişlerdir. Osmanlılar ile Karamanlıların ilk askeri karşılaşması 1377’de olmuştur. I.Murat’ın Rumeli’de seferde bulunmasını fırsat bilen Karamanoğlu Alâeddin Ali Bey, Beyşehir’i kendi topraklarına katmıştır. I.Murat sefer dönüşü Konya’ya yönelmiş ve Karaman Ordusu’nu Konya kalesi önünde mağlup etmiştir. Aynı zamanda I.Murat’ın damadı olan Alâeddin Ali Bey, Sultan’a hanımı (I.Murat’ın kızı) Melek Hatun’u göndererek aman dilemiştir. Bu sorun Karamanlıların Beyşehir’i yeniden Osmanlıya iade etmesi ile çözümlenmiştir (1386). Anlaşma gereği Karamanlılar, Osmanlı topraklarına bir daha saldırmayacaklarını ve Moğol Aşiretleri ile iş tutmayacaklarını taahhüt etmiştir.[66]
I.Murat’ın Kosova’da şehadeti (1389) üzerine yeni bir teşebbüste bulunan Alâeddin Ali Bey, Yıldırım Bayezid’in üzerine geldiğini duyması üzerine geri adım atmıştır. Çarşamba suyu sınır kabul edilerek yeni bir anlaşma sağlanmıştır. (1390-91)